心肌食物玻纤化是多肾脏症状不好生存率的首要主观因素，近年来短缺会对於成食物玻纤人体细胞的声音特效方法。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不禁反映了心肌人造纤维化的北京现代新款发作制度，还遇到了一大款已将建口服药的新的主要用途，为此瓶颈造成了强化性防止设计方案。

设计毕竟

01、内在靶点

SNO-PKM2在心肌植物纤维化中非特异朋友变高

研究通过S-亚硝基化绘制高蛋白质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高表述于CFs、心肌细胞膜中未判断到，为重点探索人。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，声明NO是掩盖来历。这样表明第二次清晰明确SNO-PKM2是心肌弹性纤维化的活性聊天掩盖蛋清，为缘由科研自动隐藏目标靶点。

图1 SNO-PKM2在心理黏胶纤维化具体步骤中身高

02、突显位点

Cys49和Cys326是重点功能表位点

用液质色谱-并联电路图质谱数据分析，精准脱贫鉴别PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO掩盖关键的位点。功能性确认现示，恐惧内源性PKM2后，用抒发爱Cys49/326S双突变性体（MUT）可全部传导AngII诱导型的SNO-PKM2变高，并治理和改善CFs系统激活标准物α-SMA抒发爱，且不损害基线情况下PKM2的四聚化和酶化学活化。

图2 PKM2的S-亚硝基化发生的在Cys49/326位点

03性能作用

SNO-PKM2减缓PKM2抗逆性驱动程序CFs激活码

框架阐述信息显示Cys49和Cys326地属PKM2催化氧化框架域，呈现后之间减小PKM2酶化学活化，破环其高化学活化四聚体框架（双基因突变体可治愈）。技能上，SNO-PKM2采用促使PKM2，产生糖酵解受限、磷酸戊糖路线激活码的代谢转化重java开发，同样会造成线粒体耗氧率减小、ROS提升、膜电极电位被盗，终极确保CFs繁殖及向肌成仟维細胞差异性。心衰客户心肌组识中PK酶化学活化相关系数超过供体，核实了该技能更改。

图3 SNO-PKM2加速肝脏成氯纶細胞向肌成氯纶細胞细分

04、原子规则

GSN依靠方式驱程线粒体导致过度分裂主义

顺利采用免疫细胞共滤渣紧密联系质谱定量分析，选择出与PKM2间接能力的凝溶胶核蛋白质（GSN）为核心理念上游团伙。调查声明，AngII促使后，PKM2与GSN紧密联系衰弱，GSN与推动力重要性核蛋白质1（DRP1）紧密联系不断增强。管理机制上，SNO-PKM2顺利采用削减PKM2四聚化，尽情释放GSN，推动DRP1-S616位点磷过酸及线粒体转化，发生线粒体适度裂变，既定激活码CFs。敲低GSN或能够抑制CaMKII可恰恰能阻隔该期间，可逆玻纤化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶核蛋白依赖关系性方式方法介导DRP1的线粒体转位

5、人体安全验证

PKM2敲除病况仟维化，变动体可搭救

建设CFs特女性朋友PKM2因素性敲除（cKO）小鼠，TAC小手手术遇到：cKO小鼠二尖瓣抽缩/舒张功能性受到破坏（EF、FS拉低，E/E’偏高），心肌肥大、胶原堆积可观加剧，证明CFs中PKM2缺少加料氯纶化。向cKO小鼠转染SNO承受型PKM2双基因突变体后，以上病症表型均可观反转，而转染野外型PKM2没有这样的效用，另外心肌策划 中SNO-PKM2含量、线粒体分化情况恢复原状很正常。

图5 SNO-PKM2可引导TAC小鼠有心理肥大和心理植物纤维化

06、治療能力

mitapivat服用量依赖感性克服棉纤维化

身体之外实践屏幕上显示，mitapivat使用量依靠性增加PKM2活性氧，下降玻纤板化图标物表答；里面实践中，TAC小鼠受到mitapivat（10/50mg/kg，一天多次）后，二尖瓣性能、心肌肥大及玻纤板化均有效改进（P<0.0001），高使用量可以使EF、FS相当常规技术水平。最后，mitapivat还具有改善（TAC后即时给药）和手术治疗（TAC后2周给药）功用，且无看不出肝肺肾副功用。

图6 mitapivat预加工减少了TAC促进的心肌人造纤维化和心血哀竭

篇文章总结ppt

本理论分析首轮反映“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体裂变-心肌食物玻璃黏胶纤维化”的完整性机理：PKM2的Cys49和Cys326位点亚硝化反应淡化，在调节其活性酶与四聚化、干挠GSN互为用，带动DRP1介导的线粒体过头裂变，以后激话开通CFs。PKM2激话开通剂（十分是mitapivat）可阻绝本病理信号通路，高效避免食物玻璃黏胶纤维化。mitapivat已将建医学适用，安会性清晰，力争尽快进行至心肌食物玻璃黏胶纤维化医学理论分析，为这些由于缺乏靶向药物治療的发病出具新战略。

拜谱工作小结

该学习最先具体分析SNO-PKM2（Cys49/326位点）经过GSN-DRP1通道动力线粒体过重瓦解，后面启用心肌成合成化学纤维板组织细胞带来心肌合成化学纤维板化；FDA新批肿瘤药物mitapivat可经过启用PKM2恰恰能阻隔该通道，为心肌合成化学纤维板化给出新制疗方案。

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选取文献

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.