去势抗性四个坚持腺癌（CRPC）是四个坚持腺癌重大进度的终末时段，其重点推动关键因素为雄抗生素蛋白激酶（AR）无线警报警报通路再成功激活。AR无线警报调控剂（如恩杂鲁胺）虽能立即调控CRPC重大进度，但耐药肺结核率高，已经是为临床医学医治的主导难处。

2025年10月23日，华中高中/山大齐鲁/云南高中合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

探索成果

01.多个学研究分析自动隐藏ZDHHC2为核心指数

核蛋白组、脂质组、棕榈酰化修饰语组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2促进企业CRPC细胞系在恩杂鲁胺疗法后的自愈

02.ZDHHC2的转录调节作用

实现ChIP-Atlas出现 FOXA1、AR等或者调节ZDHHC2，ChIP-seq现示FOXA1在ZDHHC2起动子的占去率偏态增大，而AR无相互影响（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均偏态影响ZDHHC2的mRNA及蛋白质程度（图2E-H），过表述FOXA1则上涨ZDHHC2（图2I）；CXXC5需根据TET2方可调节ZDHHC2，且TET2用途不根据其酶活（图2K-L）；且出现 FOXA1/CXXC5/TET2挽回物实现提升ZDHHC2起动子区H3K27ac程度，转录上涨ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC细胞系中，ZDHHC2遗传基因的转录关卡调整

03.ZDHHC2经过调节铁意外死亡增强抗药性

ZDHHC2敲低的C4-2神经元蛋白酶组彰显，铁枯死最为的关键的动力组织ACSL4不错调涨（图3C），脂质组彰显脂质分泌絮乱（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1进行处理（ZDHHC2调控剂）可不错多CRPC神经元的脂质过空气氧化水准、MDA含氧量、脂质ROS，增多神经元活下来（图3H-J）；ZDHHC2过展示可影响上面的铁枯死指数，恢复线粒身型态（图3K-L）；铁枯死调控剂（Lip-1）可改动恩杂鲁胺对铭感CDX实体模型的抑瘤成效，表明铁枯死是恩杂鲁胺治疗作用的最为的关键的介导原则。

图3 ZDHHC2进行仰制脂质过空气氧化物质转换和铁牺牲，有利于恩杂鲁胺抗药效

04.ZDHHC2凭借USP19增强ACSL4泛素-球蛋白酶体光降解

ZDHHC2仅影晌ACSL4核球核淀粉酶技术（不影晌mRNA），泛素-核球核淀粉酶酶体抑止剂（MG132）可逆性转ACSL4分解，而自噬抑止剂（Baf-A1）没效果的，材料其房产调控依赖感泛素化分解（图4A-C）；棕榈酰化核球核淀粉酶组淘汰到4个泛素相应的核球核淀粉酶，仅敲低USP19可降低ACSL4核球核淀粉酶技术（不影晌mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4马上上下级效用（GSTpull-down/PLA核实），使用抑止ACSL4的K48位泛素化拉长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；走在前列腺癌团队基带芯片显视ACSL4与USP19核球核淀粉酶技术正相应的，与ZDHHC2负相应的（图4B-G）。

图4 ZDHHC2能够 USP19增强ACSL4的泛素-蛋白质酶体溶解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19随便配合，配合区域环境为ZDHHC2的电脑端（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实践发现信USP19的存在内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR挑选体现，仅ZDHHC2敲除可正相关减低USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过展现可增加其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化蛋白酶组及突然变化实践发现信，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S突然变化体棕榈酰化水平面正相关减低（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化消弱其与ACSL4的综合

ZDHHC2过表达出可削减USP19与ACSL4的互不用，TTZ1除理或ZDHHC2敲除则不断增强学习该用（图6A-C）；USP19C152S突变的体与ACSL4紧密结合更强，可有效不断增强学习铁生亡、加快恩杂鲁胺太敏理想化（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆转转ZDHHC2敲低介导的铁生亡促活，证件ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特情人（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会减弱其与ACSL4的共同效果，借以顺利通过减缓铁致死来催进耐药效性

07.ZDHHC2克注射剂TTZ1的效果与安全系数高性

ZDHHC2敲除后，TTZ1已不反应ACSL4技术程度、铁窒息去世指数公式及恩杂鲁胺特别敏理智（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1特别脆弱/抗药性性性癌细胞及恩杂鲁胺抗药性性性PDX类别中，TTZ1可不错恢复原状ACSL4技术程度、激活码铁窒息去世、对抗抗药性性性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺携手在使用不反应小鼠脂肪率、肾功能表功能表（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺处置后提高CRPC体细胞的维持

本文工作小结

本调查针对性去势抵触性企业腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药肺结核大问题，实现多个学分折得知棕榈酰转入酶ZDHHC2是要点win7驱动系数，引致恩杂鲁胺抗药肺结核；调查创业团队设计的ZDHHC2非特异聊天能够抑药物TTZ1可在CRPC体细胞系和女性因素异种胚胎移植（PDX）实体模型中瓦解恩杂鲁胺抗药肺结核，得知ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克制CRPC抗药肺结核的能作药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中不正确过表明，并抑制性铁消亡机理图

拜谱个人总结

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱微微生物可保证好护肤品最火面、工艺标准最熟透的半胱氨酸体现类别好护肤品，涉及到棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺硝化作用、被氧化复原、分离巯基，掌握了多种的产品成功经验，动力一类别文章内容发表过。身为脂质分解基础代谢率检查测量行业领域的发展壮大者，拜谱微微生物勾勒了成熟的的脂质分解基础代谢率处理好设计方案是指:MLT4500医美高通芯片芯片量靶点脂质组、PLT5500苔藓植物高通芯片芯片量靶点脂质组、靶点脂质组（2500+）、短链脂肪含量多酸、分离脂肪含量多酸靶点分解基础代谢率组、非靶点脂质组、欢迎语资询，合伙共研!

参看论文

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（对比文献资料有误，修改为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）